В центре сюжета — медицинская команда, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и вовремя оказать помощь. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный передвигаться с тростью. Причиной стала поздно выявленная мышечная проблема в ноге. Как специалист, Хаус демонстрирует блистательный ум, однако общение с людьми — явно не его сильная сторона. Он предпочитает минимум контактов с теми, кого лечит, ищет любой повод остаться в стороне.
Постоянная физическая боль отражается на его поведении — он резок, язвителен, а трость в руке лишь усиливает этот образ. Со стороны его методы могут казаться бездушными, даже жестокими. Но именно нестандартное мышление и почти интуитивная способность видеть суть болезни завоевали ему авторитет среди коллег. Будучи экспертом по инфекциям, он проявляет себя как выдающийся диагност, для которого каждый случай — сложный пазл, требующий решения. В идеальном мире Хаус спасал бы жизни, не покидая своего рабочего кабинета.